快三投注-快三投注

诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

从“两个文明”维度把握中国式现代化******

　　作者：王锁明（南京大学马克思主义学院教授）

　　党的二十大报告指出，中国式现代化是人口规模巨大的现代化，是全体人民共同富裕的现代化，是物质文明和精神文明相协调的现代化，是人与自然和谐共生的现代化，是走和平发展道路的现代化。这一重要论断包含和体现了我们党不断探索现代化的方法论和实践论。深刻把握中国式现代化的丰富内涵和实践要求，“两个文明”维度不可或缺。

　　中国式现代化首先体现在物质文明的快速增长上。近代中国史一再告诉我们，一个国家经济落后、积贫积弱，必然备受欺凌，也难以独立自强。发展中国家与发达国家的差距，最根本的就在于物质经济上的落后或不发达。经济实力是一个国家综合国力竞争的基础和核心。新中国成立后，在“一穷二白”的基础上，我们党领导全国人民完成了社会主义改造，建立了比较完整的工业体系和国民经济体系。改革开放40多年来，我们党领导人民成功开辟了一条中国式现代化道路，社会主义现代化建设取得了举世瞩目的伟大成就，并经受住了国内外各种复杂严峻挑战的考验，所有这些都离不开强大的经济支撑。发展是硬道理，是解决我国一切问题的基础和关键。改革开放以来，我们牢牢坚持以经济建设为中心，不断推动经济持续增长，从而使得综合国力显著提升，人民生活水平明显改善，中国特色社会主义事业取得历史性成就、实现历史性跨越。进入新时代，面对百年变局和世纪疫情相互叠加的复杂局面，面对世所罕见、史所罕见的风险挑战，更加需要我们谋划发展、实现发展、推进发展，从而为推动社会的全面进步打下坚强后盾，也为在危机中育先机、于变局中开新局厚植深厚底气。

　　中国式现代化还体现在精神文明的繁荣进步上。精神力量是一个国家和民族最为深沉厚重的力量。精神文明是中国特色社会主义的重要特征和重要目标。将精神文明建设推向更高水平，也始终是中国式现代化的重要目标指向。没有社会主义文化繁荣发展，就没有社会主义现代化。随着中国特色社会主义进入新时代，我国社会主要矛盾发生转变，人民生活水平不断提高，也带来人民对文化生活的需求越来越突出。为适应这一趋势，“十四五”规划提出要推动“社会主义核心价值观深入人心，人民思想道德素质、科学文化素质和身心健康素质明显提高，公共文化服务体系和文化产业体系更加健全，人民精神文化生活日益丰富，中华文化影响力进一步提升，中华民族凝聚力进一步增强。”踏上新征程，面对前进道路上可以预见和难以预见的风险挑战，我们比以往任何时候都更加需要思想的引领、文化的滋养、精神的支撑，所以必须抓实抓好精神文明建设，提供高质量文化供给，不断满足人民更高精神文化需求，促进提升国民素质和社会文明程度，不断为现代化建设增强凝聚力和向心力。

　　中国式现代化更体现在“两个文明”的协调发展上。当前，面对国内外环境发生深刻变化，我们要加深对中国之路、中国之治、中国之理的理解，增强实现“两个文明”协调发展的行动自觉，努力让“方方面面都要强起来”。

　　把握辩证关系。习近平总书记指出，要“以辩证的、全面的、平衡的观点正确处理物质文明和精神文明的关系”。一方面，大力发展物质文明，为精神文明建设提供物质条件和实践经验；另一方面，努力加强精神文明，为物质文明建设提供精神动力、智力支持和思想保证。实现中华民族伟大复兴的中国梦，“是物质文明和精神文明比翼双飞的发展过程”。在实际工作中，我们要从物质文明建设与精神文明建设的关系和相互作用出发，充分认识物质文明与精神文明均衡发展的重要性，并采取切实措施，坚定不移地推动物质文明与精神文明协调发展。

　　汲取历史经验。新中国成立70多年来特别是改革开放40多年来，我们党领导人民成功开辟了一条中国式现代化道路，不仅创造了经济快速发展和社会长期稳定的世界奇迹，也创造了精神文明繁荣进步的丰硕成果。应该说，这与我们党在改革开放之初就创造性提出“两手抓、两手都要硬”的战略方针是分不开的。实现物质文明和精神文明协调发展是我们党不懈奋斗的目标。在当今复杂严峻的国内外形势下，为顺利完成社会主义现代化建设的目标任务，我们可以从过去现代化建设实践经验中获得启示，深化对“两个文明”协调发展重要性和迫切性的认识，努力推动物质文明和精神文明相辅相成、整体跃升。

　　满足多样需求。推动“两个文明”协调发展，是实现中华民族伟大复兴中国梦的重要前提，也是实现人民对美好生活向往的必然需要。进入新时代，我国社会主要矛盾已经转化为人民日益增长的美好生活需要和不平衡不充分的发展之间的矛盾。中国式现代化坚持以人民为中心，注重物的不断丰富和人的全面发展相统一，这就决定了中国式现代化必须不断满足人民日益增长的美好生活需要。人民对美好生活的向往是全方位、多层次的，客观上就要求“两个文明”协调发展。通过抓好经济建设，满足人民日益增长的物质需求；又通过抓好文化建设，满足人民日益增长的精神需求。总之，在全面建设社会主义现代化国家新征程上，我们必须坚持实现经济社会发展和人的全面发展相结合，推动物质文明和精神文明协调发展，努力实现人民物质生活和文化生活同步改善。

　　坚持统筹规划。在我国社会主义现代化建设中，实现物质文明和精神文明协调发展，必须落实好党中央关于“两个文明”协调发展的一系列方针政策，从中明确如何实现“两个文明”协调发展的实践要求，将之贯穿我国改革开放和现代化建设全过程、渗透社会生活各方面。开启新征程，在为实现中华民族伟大复兴不懈奋斗的每个阶段、每个环节上，我们都要把握各项工作的关联性和耦合性，做好促进经济发展和精神文明创建工作的统筹规划、协同治理、久久为功；从落实“一岗双责”抓起，层层压实责任，建立健全促进“两个文明”均衡发展的理念及体制机制，加强“两个文明”协调发展的制度化建设，常态化推动“两个文明”均衡发展、相互促进，避免“一手硬一手软”的现象；立足新发展阶段，更要坚持新发展理念，推动在高质量基础上发展，不断将“两个文明”建设推向更高水平，实现国家硬实力与软实力齐头并进、共同发展。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）